El inesperado regalo de Mao Zedong

En innumerables películas de Hollywood hemos podido observar a diferentes soldados Norteamericanos descansando en las frondosas selvas de Vietnam. Con tensión en sus rostros, estos soldados escudriñan el oscuro horizonte en busca de las temibles partidas del Viet Cong, sin percatarse siquiera de que un peligro mucho mayor acecha sus campamentos acompañado de un molesto zumbido. Están sufriendo el ataque de una amenaza mayor que la de los campesinos vietnamitas, una amenaza de la que no se pueden proteger. Me imagino que con esta breve introducción has conseguido dilucidar cuál fue el mayor peligro al que se enfrentaron las tropas norteamericanas en Vietnam: la malaria. Cientos de miles de soldados cayeron ante este enemigo invisible, y otros tantos padecerían convalecientes en los hospitales de campaña alejados del campo de batalla. Por desgracia para los estadounidenses y por suerte para los vietnamitas, en esta región habitaba una variedad de Plasmodium resistente a la cloroquina, el medicamento antipalúdico de referencia en ese momento. Su único consuelo fue intuir que el temido mosquito Anopheles (vector de Plasmodium) no haría distinciones entre los uniformes de ambos bandos, por lo que todos compartirían la adversidad. Ambos contendientes sabían que el resultado de la guerra dependería de quién actuase mejor ante el enemigo común. Los estadounidenses, gracias a sus instituciones científicas consiguieron descubrir la mefloquina, comercializada posteriormente con el nombre de Lariam. Los vietnamitas, por su parte, limitados por una estructura científica inexistente, dependían de su colaborador más importante: la China de Mao, quien no dudó en ayudarles y puso en marcha un plan de primera prioridad nacional, el Proyecto 523.

El 23 de mayo de 1967, fecha que dio nombre al proyecto, China declaró la guerra a la malaria. En un mundo dividido bajo el Telón de Acero, el desarrollo de fármacos antipalúdicos que sustituyeran a los preexistentes que habían perdido eficacia (por el desarrollo de resistencia de Plasmodium), se convirtió en un prioridad vital. Puede que la China de hoy parezca un gigante capaz de superar cualquier desafío tecnológico, pero en aquella época, era una nación atrasada y predominantemente rural. Si a esto le sumamos que con la Revolución Cultural muchos profesores e intelectuales cayeron en desgracia; la tarea se antojaba titánica para el gigante asiático. Sin embargo, gracias al incondicional apoyo gubernamental, el Proyecto 523 pudo seguir adelante. 70 centros de investigación distribuídos por todo el país colaboraron en el programa con dos líneas de trabajo bien diferenciadas. La primera se concentró en el desarrollo de antipalúdicos sintéticos y ensayó con decenas de miles de compuestos químicos. La segunda buscó inspiración en la medicina tradicional china, y examinó los remedios empleados allí donde la malaria era endémica. Ambas líneas de investigación cosecharon logros, y para 1969, solo 2 años después del inicio del proyecto, los primeros antipalúdicos producidos fueron enviados al frente vietnamita. Pero el programa continuó durante más de una década, lo que permitió uno de los más grandes descubrimientos médicos de la segunda mitad del siglo XX.

Mosquito del género Anopheles, principal vector del protista Plasmodium (Fuente: Wikipedia)

Entre las plantas estudiadas, el qinghao pronto llamó la atención de los investigadores. Su uso como febrífugo (contra la fiebre) era habitual en diferentes áreas del país, y su presencia era muy frecuente en herbarios antiguos. La planta en cuestión, Artemisia annua, fue enviada a distintos laboratorios para preparar extractos cuya eficacia se demostró con ratones de laboratorio. No obstante, surgieron ciertos problemas. Mientras que algunos ensayos daban altos niveles de inhibición, otros, realizados con protocolos semejantes, parecían indicar lo contrario. La peor pesadilla de cualquier científico, datos no reproducibles. Por suerte, Youyou Tu, una investigadora de Pekín encontró la solución en un recetario del siglo IV de nuestra era. En contraposición a la preparación de la mayoría de los extractos, que se administraban con infusiones similares al té, Youyou Tu destacó la importancia de realizar los extractos en frío. Las preparaciones en caliente descomponen el principio activo de la planta, por lo que tras este hallazgo la investigación avanzó a pasos agigantados. El compuesto químico responsable de la actividad fue aislado, y aunque en un principio se denominó qinghaosu, actualmente se denomina artemisinina. Los médicos empezaron a enviar extractos a las zonas donde la malaria era endémica, para comenzar con los ensayos clínicos en humanos, demostrando su enorme impacto. Luego, se descubrió su estructura química, y sorprendentemente, no tenía ninguna semejanza con los antipalúdicos descubiertos hasta ese momento.

El primer fármaco empleado contra la malaria fue la quinina, aislada de un árbol andino representó el único remedio contra la enfermedad durante más de 300 años. Luego se desarrollaron diversos antipalúdicos sintéticos en base a la semejanza con la estructura de la quinina, casi todos ellos limitados por su similitud con esta molécula. Debido a ello y a la selección natural, el protozoo Plasmodium desarrolló resistencia contra este tipo de fármacos, lo que provocó la pérdida de eficacia de los mismos. La artemisinina, por el contrario, mostraba una estructura y un mecanismo de acción muy diferentes a los de la quinina, por lo que seguía siendo eficaz contra las cepas resistentes a todos los fármacos conocidos. Si a esto le sumamos su enorme eficacia contra la variante más peligrosa, la malaria cerebral, la artemisinina se convirtió en un fármaco de enorme impacto. Por desgracia, las mismas políticas que impulsaron su descubrimiento, la condenarían durante años al anonimato.

Hasta la muerte de Mao Zedong en 1976, los investigadores chinos no pudieron comunicar sus descubrimientos en publicaciones científicas. En el primer artículo en el que aparecieron las propiedades y la estructura de la artemisinina, publicado un año después de la muerte de Mao, ni siquiera aparecían los autores, sólo las instituciones a las que pertenecían, ya que no se les permitía atribuirse méritos personales. Tampoco se registró ninguna patente comercial, algo que hubiera resultado lógico en occidente tras semejante descubrimiento, pero un sinsentido para el Partido Comunista Chino. Tras la Segunda Guerra Mundial, el uso masivo del insecticida DDT (para acabar con el mosquito del género Anopheles) y de la cloroquina como fármaco antipalúdico, se creía que la malaria estaba siendo parcialmente erradicada por todo el mundo. Sin embargo, aunque esto fuera una realidad en países como España, tanto los mosquitos como los parásitos comenzaron a desarrollar resistencia ante las nuevas armas empleadas, por lo que la malaria volvió a azotar con fuerza en los países tropicales. Por esto la artemisinina caía como agua de mayo sobre los campos atestados de malaria de Vietnam.

La Guerra Fría seguía vigente, como los recelos entre ambos bloques. A los chinos no les agradó ver a expertos extranjeros vestidos de uniforme, algo razonable ya que mucha investigación en malaria era de índole militar. Los occidentales desconfiaban de la capacidad del país asiático para la producción a gran escala del medicamento. Por estos sinsentidos, las investigaciones para enfrentar una enfermedad que por entonces causaba más de 1 millón de muertes anuales, generó que cada bando siguiera por su lado, como dos niños encaprichados que no quiere colaborar en el trabajo de grupo. Eso sí, ambos centrados en el compuesto de una planta encontrado por una investigadora china en un recetario del siglo IV, la artemisinina.

Hoy en día, las terapias de combinación basadas en artemisinina o ACT del inglés Artemisinin-based Combination Therapy, constituyen el principal tratamiento para la malaria. Estos tratamientos combinan la milagrosa molécula con un segundo fármaco menos potente pero con una actividad prolongada, lo que corrige la principal deficiencia de la artemisinina, su rápido metabolismo en el cuerpo humano. Además, de esta forma también se enfrenta a las posibles apariciones de resistencias del parásito. Aunque China conserva la hegemonía en la producción de artemisinina y sus derivados, procedimientos novedosos compiten con estos cultivos de Artemisia annua, como el proyecto desarrollado por la farmacéutica Sanofi, que utiliza una levadura modificada genéticamente para producir el precursor del producto natural que luego se transforma en el principio activo mediante síntesis química. Aunque este método todavía no ha sustituido al tradicional, es capaz de asegurar un suministro constante del fármaco, sin depender de una mala cosecha o de una sequía. Gracias al uso masivo de ACT y a la distribución de mosquiteras impregnadas en insecticida, el impacto de la malaria ha reducido sus víctimas a unas 400.000 muertes anuales, una cifra enorme pero muy reducida en comparación a décadas atrás. El reconocimiento a los científicos que participaron en el proyecto también llegó con la obtención del Premio Nobel de Medicina por Youyou Tu en 2015, galardón que en justicia debería compartir con los más de 500 trabajadores que participaron de forma precaria en el Proyecto 523 y salvaron miles o incluso millones de vidas.

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