Parkinson al desnudo: Entendiendo la enfermedad y sus soluciones

Es de sobra conocido que cuando envejecemos podemos experimentar cambios físicos que pueden estar asociados a diversas enfermedades. Estas afecciones limitan muchas veces nuestras funciones de la vida diaria y disminuyen nuestra calidad de vida. En este artículo hablaremos de una de estas enfermedades asociadas a la vejez que primero nos paraliza, ya que ralentiza nuestros movimientos, y nos agita después, al aparecer diversos tipos de temblores, estoy hablando de la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo y crónico del sistema nervioso central de progresión lenta que, con el tiempo, va incapacitando a la persona que lo padece. En ocasiones se clasifica como un trastorno del movimiento, aunque también produce alteraciones en algunas funciones mentales como la memoria, el aprendizaje y la expresión de las emociones. Se trata de una enfermedad crónica (persiste hasta el final de la vida) y progresiva (los síntomas empeoran con el tiempo). Aunque cada vez haya más pacientes, no se trata de una dolencia contagiosa y aunque en algunos casos parece ser hereditaria, la gran mayoría son esporádicos; es decir, aparece de forma espontánea sin tener una transmisión directa de una generación a la siguiente. Esta afección también se conoce como enfermedad de Parkinson idiopática, lo que significa que a día de hoy no se conoce su causa. Los 4 principales síntomas de la enfermedad son el temblor (en las manos, los brazos, las piernas, la mandíbula y/o la cabeza), rigidez o agarrotamiento de las extremidades y el tronco; bradicinesia, o lentitud en los movimientos; e inestabilidad postural o deterioro del equilibrio. Con el tiempo se vuelven más pronunciados, por lo que los pacientes pueden tener dificultad para caminar, hablar o completar tareas sencillas.

La enfermedad de Parkinson representa el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente, por detrás del Alzheimer. Está extendida por todo el globo y no hace distinciones entre sexos ni razas. Por lo general, suele aparecer en el sexto decenio de vida, pero el riesgo de padecerla aumenta con la edad, y como la esperanza de vida está en aumento en las sociedades desarrolladas, los analistas esperan que el impacto económico y en la salud de pública de esta dolencia aumente a medida que la población envejezca. Por otro lado, existe una versión precoz de la enfermedad que se manifiesta en edades inferiores a los 40 años e incluso se han descrito casos en menores de 20 años. Como no existe ningún marcador biológico para el Parkinson, en la actualidad el diagnóstico de la enfermedad está basado en la clínica; es decir, en la detección de sus síntomas característicos y en la exclusión de otros posibles trastornos por medio de técnicas de imagen cerebral o de analíticas sanguíneas.

Ahora que hemos analizado superficialmente la enfermedad de Parkinson, veamos a quienes afecta. Esta enfermedad es una dolencia universal que afecta por igual a hombres y mujeres de todos los grupos étnicos. Muestra una distribución geográfica uniforme a lo largo de todo el globo, aunque es más frecuente en personas mayores, en especial en las personas que se encuentran entre los 50 y los 70 años de edad. Su prevalencia es de 1 de cada 1.000 personas, aunque algunos estudios sugieren que su prevalencia real podría duplicar esta cifra. Con estos datos se puede concluir que actualmente más de 6 millones de personas sufren esta afección, entre las que destacan personalidades como la del boxeador Mohamed Ali o el actor Michael J. Fox. Además, este trastorno también lo padecieron personajes históricos como Franco, Dalí, Hitler o Juan Pablo II. Como ya he mencionado, esta dolencia raramente debuta clínicamente antes de los 50 años; sin embargo, hasta en un 5% de los pacientes en países occidentales y en un 10% en Japón se manifiesta antes de los 40 años. Aunque la distribución de la enfermedad sea uniforme, diversos estudios han encontrado una mayor incidencia en países desarrollados, posiblemente debido a la mayor exposición a pesticidas u otras toxinas y, por supuesto, a una mayor esperanza de vida. A pesar de que no se conozca la causa que origina el Parkinson, sí que existen ciertos factores de riesgo que pueden contribuir a que se desencadene la enfermedad. Veamos algunos de ellos:

• Edad: El envejecimiento es el principal factor de riesgo, y su incidencia y prevalencia aumentan exponencialmente más allá de los 60 años.

• Sexo: Diversos estudios demuestran que los hombres tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad que las mujeres, siendo la prevalencia ligeramente mayor, y la incidencia considerablemente más grande. Aun así, otros estudios no han encontrado diferencias significativas entre sexos. La posible explicación a esta diferencia recae en el papel protector de los estrógenos sobre las neuronas dopaminérgicas, o una mayor exposición de los varones a factores de riesgo como toxinas o golpes en la cabeza.

• Familia: El historial familiar es el mayor predictor de riesgo de Parkinson después de la edad, habiéndose descrito en los últimos años genes que causan la enfermedad.

• Lesión cerebral: Los traumatismos craneales, especialmente los ligados a amnesia o pérdida de conciencia, han sido asociados con una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.

• Área de residencia: Vivir en un entorno rural y trabajar en el campo se han asociado frecuentemente a un mayor riesgo de padecer Parkinson debido a la exposición a aguas de pozo y contacto con pesticidas. Muchos de estos pesticidas son capaces de inhibir la producción de dopamina y aumentar los daños por radicales libres.

• Exposición a metales: Algunos estudios sugieren que la exposición a metales pesados puede ser un factor de riesgo de padecer Parkinson, aunque la asociación no es concluyente. Por ejemplo, la exposición a altas dosis de manganeso es la causa de una forma de parkinsonismo denominada manganismo. Esto se ha estudiado ya que el Parkinson es más prevalente de lo normal en profesionales que trabajan con estos metales como los soldadores.

• Exposición a pesticidas: como ya he mencionado reiteradamente, la relación entre el Parkinson y los pesticidas es la más consistente de todas las investigadas. Por ejemplo, hay evidencias de que la exposición continua y larga a los insecticidas rotenona y permetrina, los organoclorados y los herbicidas paraquat pueden originar la enfermedad de Parkinson.

Del mismo modo que existen diversos factores de riesgo para el Parkinson, también existen factores protectores que pueden reducir el riesgo. Aun así, falta todavía mucho que descubrir e investigar. Por ejemplo, el consumo de café o té ha sido asociado con una menor prevalencia de Parkinson gracias a la cafeína (presente en más de 60 plantas) que inmediatamente después de su consumo, bloquea los receptores de adenosina pudiendo contribuir a reducir el riesgo. Las personas con niveles en sangre de ácido úrico y uratos elevados, típicos de dietas con altos contenidos en carne y marisco, que pueden causar enfermedades como gota o piedras renales, muestran una menor incidencia de Parkinson, y en los que lo padecen se ha observado una progresión más lenta. Del mismo modo, el consumo de estatinas para reducir los niveles elevados de colesterol también está asociado a una menor incidencia de la enfermedad. El ejercicio físico, casi como con cualquier enfermedad, también es un factor protector, no tanto porque reduzca la incidencia, sino porque mejora la coordinación y aumenta la masa muscular, factores determinantes para ralentizar el progreso del Parkinson.

Después de analizar los factores de riesgo y los protectores, veamos lo que hace la enfermedad de Parkinson a nuestro cuerpo. Esa afección produce una muerte progresiva de un tipo de neuronas que se encuentra en la región del cerebro conocida como “ganglios basales” y, en concreto, en una parte del tronco del encéfalo llamada sustancia negra. Estas neuronas producen un mensajero químico o neurotransmisor denominado dopamina, sustancia responsable de transmitir la información necesaria para el correcto control de los movimientos entre otras funciones. Cuando los niveles de dopamina se reducen, los receptores dopaminérgicos situados en la región del cerebro denominada “cuerpo estriado”, no son estimuladas de manera correcta, y se producen los diversos síntomas clínicos como temblor, rigidez, y lentitud de movimientos. La degeneración neuronal, junto la presencia de cuerpos de inclusión en las neuronas (cuerpos de Lewy) que contienen cúmulos de proteínas, entre las que destacan la alfa-sinucleína, son los hallazgos neuropatológicos típicos de la enfermedad. Aunque durante muchos años, la dolencia se ha relacionado con el fallo neuronal en la sustancia negra, es decir, con el déficit de dopamina, investigaciones más recientes han encontrado la implicación de otros sistemas de neurotransmisores. Por ejemplo, se ha observado que las personas con Parkinson también muestran una pérdida en las terminaciones nerviosas que producen el neurotransmisor norepinefrina, relacionada con la dopamina y el principal mensajero químico del sistema nervioso simpático, que controla gran cantidad de las funciones automáticas de nuestro cuerpo como el pulso o la presión arterial. Esto podría explicar diversas anomalías de la enfermedad como la fatiga y las anormalidades en la presión arterial. Aun así, la pérdida de las neuronas dopaminérgicas (células productoras de dopamina) es la principal causa del Parkinson, como reflejan los pacientes que en el momento de aparición de los síntomas, han pérdido entre el 60% y el 80% de estas células.

Como ya he mencionado, a pesar de conocer el proceso que provoca la enfermedad, la causa etiológica que la origina es desconocida, lo que en términos médicos se conoce como etiología idiopática (no conocida). Existen diversos candidatos plausibles como la predisposición genética, la exposición a toxinas y pesticidas o los radicales libres, moléculas que desencadenan un proceso de oxidación que daña los tejidos y las neuronas. De hecho, este estrés oxidativo que causan los radicales libres es uno de los mecanismos de muerte dopaminérgica más estudiados. Estos radicales libres no son más que moléculas a las que les falta un electrón, y reaccionan con otras moléculas para obtenerlo, lo que daña a las moléculas con las que reaccionan. Aunque nuestro cuerpo muestra diversos mecanismos para protegernos de estos radicales libres, en los pacientes con Parkinson no son muy efectivos. Por suerte, los antioxidantes que protegen a las células del daño causado por estos radicales son muy abundantes en alimentos como el tomate.

La base bioquímica de la enfermedad de Parkinson es la disminución del neurotransmisor dopamina en una zona concreta del cerebro por la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas, y el tratamiento de la enfermedad comenzó al observar el efecto beneficioso de los extractos de belladona empleados para disminuir el exceso de salivación de los pacientes. Los principios activos de los extractos de esta planta tiene propiedades anticolinérgicas, es decir, bloquean la acción del neurotransmisor acetilcolina, el mismo efecto que genera la dopamina, ya que inhibe las neuronas colinérgicas (las que liberan acetilcolina). Por este motivo, en los años 40 se empezaron a utilizar otros anticolinérgicos para el tratamiento de la enfermedad. Actualmente, el tratamiento ideal para los estados iniciales de la dolencia debería ser un tratamiento neuroprotector capaz de proteger las neuronas de la muerte, revirtiendo el curso de la enfermedad. Sin embargo, este tratamiento todavía no existe, pero sí que disponemos de terapias paliativas, es decir, terapias eficaces para aliviar los síntomas de la afección. En la práctica clínica se prescribe una terapia de reemplazo de la dopamina empleando fármacos cuya misión es provocar en el cerebro los mismos efectos que haría la dopamina. Entre esos fármacos, el más empleado por los pacientes de Parkinson de todo el planeta es la levodopa.

La levodopa, una vez penetra en nuestro organismo, es capaz de transformarse en dopamina, el neurotransmisor deficitario en los cerebros de los pacientes con Parkinson. ¿No sería más lógico emplear directamente dopamina como fármaco? Pues no, la dopamina no puede actuar directamente a nivel cerebral ya que esta molécula no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, un revestimiento de células dentro de los vasos sanguíneos que regula el transporte de sustancias hacia el cerebro. La levodopa, por el contrario, si es capaz de atravesar esta barrera y una vez en el cerebro, gracias a la acción de la Dopa descarboxilasa, se convierte en dopamina sustituyendo a la producida de forma endógena por nuestro cuerpo. Por lo general se administra de forma concomitante, es decir, junto a otros fármacos como la benserazida o la carbidopa, para evitar la degradación de la dopamina fuera del cerebro. Así se mejora la biodisponibilidad de la levodopa y se disminuyen los síntomas de deterioro de fin de dosis, consiguiendo mejorar, en algunos casos, el control de la sintomatología motora de los pacientes. Al comienzo del tratamiento, en lo que se conoce como “luna de miel de la levodopa”, 3 o 4 dosis diarias son suficientes para mantener al paciente casi normal. Sin embargo, como el fármaco no detiene el avance de la enfermedad, la efectividad de la levodopa se va reduciendo con el paso de los años. A los 5-7 años del inicio del tratamiento, su efectividad comienza a cambiar y se inician las fluctuaciones motoras, las cuales se caracterizan por la existencia de determinados periodos de tiempo durante los que la medicación no produce su efecto. Con el paso de los años, estos periodos se van prolongando, lo que obliga a aumentar la dosis suministrada así como la frecuencia de administración. En esos momentos es cuando aparecen los efectos secundarios de la levodopa, ya que representan síntomas que no aparecen durante el transcurso espontáneo de la enfermedad. Entre estos efectos adversos podemos encontrar náuseas, vómitos, somnolencia, alucinaciones… Además de que un exceso de levodopa puede facilitar la aparición de de movimientos involuntarios anormales que no pueden ser controlados por el pacientes; lo que se denomina discinesias. Por ello es muy importante que médico y paciente trabajen en estrecha colaboración para encontrar el equilibrio entre los beneficios del medicamento y sus efectos secundarios, regulando la dosis de forma apropiada.

Estructura de la levodopa (Fuente: Wikipedia)

Cuando la levodopa comienza a mostrar signos de agotamiento, existen diversos fármacos que pueden reemplazarla, aunque con una eficacia menor. En nuestro cerebro existen dos enzimas denominadas monoamino-oxidasa (MAO) y catecol o-metiltransferasa (COMT) que degradan la dopamina, por lo que inhibidores de la actividad de estas enzimas, también resultan útiles para paliar el déficit del neurotransmisor. Al inhibir las enzimas que la degradan, los niveles de dopamina endógena (producida por nosotros) son más elevados, paliando los efectos de la enfermedad. Entre este tipo de fármacos destacan los inhibidores de MAO deprenilo o selegilina que se emplea como coadyuvante de la levodopa en los estados avanzados de la enfermedad o en estados muy tempranos para retrasar significativamente el progreso de la misma. Entre los inhibidores de COMT destacan la entacapona y la tolcapona administrados también en combinación con la levodopa. También podemos observar otro tipo de fármacos cuyo mecanismo de acción se basa en actuar como si fueran dopamina, activando los receptores a donde se une este neurotransmisor; estos son los conocidos como agonistas dopaminérgicos. Estos fármacos se suelen emplear en los estadios iniciales de la enfermedad, para retrasar el empleo (y sus efectos secundarios) de levodopa y los más comunes son la bromocriptina, pergolida, lisurida, apomorfina y ropinirol. También existe un nuevo fármaco, la rotigotina, que tiene la particularidad de administrarse en forma de parche, pero emplea el mismo mecanismo que los anteriores.

Aunque los tratamientos quirúrgicos para tratar el Parkinson se iniciaron en la década de los 50, pronto se abandonaron cuando apareció la levodopa. Sin embargo, en los 80, tras observar los efectos adversos del uso de levodopa a largo plazo, se volvieron a retomar las investigaciones en la cirugía. Estos tratamientos quirúrgicos se realizan mediante una lesión en las partes del cerebro que intervienen en los síntomas de la enfermedad: talamotomía (destrucción quirúrgica de las células de una parte del cerebro llamada tálamo) o palidotomía (destrucción quirúrgica de las células periféricas de la parte del cerebro llamada globo pálido), o bien con técnicas de estimulación profunda de diferentes áreas del cerebro como el tálamo, el subtálamo o el globo pálido. Sin embargo, no todos los pacientes son buenos candidatos a cirugía de Parkinson. De hecho, solo está indicada en un 5% de los pacientes, siendo efectiva cuando estos pacientes han sido bien seleccionados. Los criterios típicos para la selección de pacientes se basan en una incapacidad funcional muy grave, ausencia de demencia, edad inferior a los 70 años y diagnóstico confirmado; y se suele aplicar cuando los síntomas motores (temblor, discinesia, alteraciones de la marcha, rigidez, bradicinesia…) no pueden mejorarse con el tratamiento farmacológico. Esto se debe a que las cirugías causan lesiones irreversibles que pueden tener efectos adversos y alterar otras funciones como la capacidad de hablar. Aunque los tratamientos farmacológicos y quirúrgicos no son muy prometedores ya que solo sirven para paliar los síntomas de la enfermedad, existe un futuro esperanzador para la terapia de la enfermedad de Parkinson que pueden proporcionar resultados eficaces en un futuro próximo. Veamos algunos de ellos.

En primer lugar podemos encontrar la terapia génica, que podríamos definir como un conjunto de técnicas que permiten vehiculizar secuencias de ADN o de ARN al interior de la célula diana, con el objeto de modificar la expresión de determinadas proteínas que se encuentran alteradas en una patología concreta. En las últimas dos décadas, gracias al avance de las técnicas en ingeniería genética, esta terapia ha pasado de la ciencia ficción a la realidad. De hecho, en la actualidad existen más de 200 protocolos de terapia génica en fase de ensayo clínico. En el caso concreto de la enfermedad de Parkinson, se está tratando de introducir en las neuronas dopaminérgicas las secuencias de los genes necesarios para producir la dopamina que faltan en la patología. Por ejemplo, una de las terapias génicas actualmente en desarrollo se basa en el uso de un virus genéticamente modificado que libera una enzima denominada descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AADC) que convierte la levodopa en dopamina. Como en la enfermedad de Parkinson las neuronas dopaminérgicas mueren, los niveles de AADC también disminuyen drásticamente, por lo que la eficacia de la levodopa se reduce progresivamente. Con el empleo de esta terapia génica se espera las dosis de levodopa necesarias disminuyan, reduciendo los efectos secundarios que esta genera.

Otro de los novedosos enfoques para tratar la enfermedad de Parkinson se basa en el uso de vacunas e inmunoterapias que modifiquen el sistema inmunitario de manera que pueda, por ejemplo, proteger las neuronas productoras de dopamina y reducir la neurodegeneración asociada con la enfermedad. Como se ha mencionado al principio del artículo, la enfermedad de Parkinson puede considerarse una proteinopatía, en donde se origina un plegamiento anómalo y una acumulación de ciertas proteínas ( como alfa-sinucleína) en los cuerpos de Lewy de las neuronas dopaminérgicas. Por ello se cree que la eliminación de estas proteínas tendrá un efecto beneficioso en el curso de la enfermedad. Mediante un tratamiento con inmunoterapia, se podría hacer que nuestro sistema inmunitario se enfrentase a estas proteínas mal plegadas para eliminarlas.

Estos dos ejemplos no son más que algunos de los tratamientos que se están investigando en la actualidad y por suerte, el nivel de investigación sobre la enfermedad de Parkinson es muy alto (no olvidemos que afecta de forma indiscriminada a ricos y pobres) lo que nos permitirá observar muchos avances significativos en los próximos años.

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